发布日期：2025-06-29 00:38 点击次数：159
在最新一期《当然》杂志中，马萨诸塞大学医学院Marian Walhout老师团队通过两项打破性究诘野外 露出，为颐养代谢调控提供了全新的视角。究诘团队拓荒了名为**Worm Perturb-Seq（WPS）**的新技能平台，采集秀丽隐杆线虫模子，收场了大范围基因敲低与bulk RNA测序的整合，系统性分析了代谢基因抒发变化。
1. 赔偿/阻止模子：代谢转录重编程的新表面
究诘团队构建了代谢基因调控网罗（mGRN），揭示了代谢通路间的协同调控机制。基于此，建议了代谢转录重编程的赔偿/阻止（Compensation/Repression， CR）模子。该模子标明，现代谢网罗受到扰动时，生物体融会过转录调控激活具有换取中枢代谢功能的基因，以弥补功能吃亏（赔偿），同期阻止与扰动无关的代谢功能基因，减少能量蹧跶（阻止）。这一模子解释了代谢基因中的复杂转录反馈，为颐养代谢稳态调控提供了全新的表面基础。
2. 代谢流新格式：从新界说代谢可塑性
在另一项究诘中，团队将转录组数据整合至代谢网罗模子中，系统性瞻望了线虫体内的代谢流散播，并发现了多个非经典代谢流格式。举例，线虫通过戊糖磷酸路线轮回通量蹧跶细菌RNA中的核糖，而非传统阐明中的葡萄糖，用于生成NADPH和脂质合成。此外，线虫三羧酸轮回的主要碳源是卵白质和RNA，而非葡萄糖。这些发现极地面彭胀了对代谢可塑性的阐明，为改日代谢调控究诘提供了新的标的。
究诘真义
这两项究诘不仅为颐养代谢调控提供了新的表面框架，还展示了代谢流态的高度可塑性。这些发现不仅适用于线虫模子，还为东谈主类代谢疾病的机制究诘和养息提供了进击参考。改日，采集更径直的组织水瓜分析，有望进一步揭示代谢调控的复杂性荒谬在疾病中的作用。
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若是说生命体是一座精密的城市，代谢网罗等于遍布城市的交通系统，无数代谢反馈在基因抒发、酶活性的市欢指挥下有序流转。而在这个复杂系统的背后，是两个尚未解开的中枢问题：
代谢物在代谢通路中的通量，即代谢流（metabolic flux），是如安在代谢网罗内散播的？（形象地说，这座城市的“及时路况图”是什么样的？）
代谢反馈受到干扰时，代谢网罗若何通过转录调控代谢基因抒发，从而保管代谢稳态？（或者说，当出现“交通堵塞”时，该系统又是若何指导交通，收复动手的？ ）
这两个问题诀别也被称作代谢流态（metabolic wiring）和代谢转录重编程（metabolic transcriptional rewiring），其谜底对于颐养代谢调控至关进击。但受限于技能，此前科学家们只可在少数代谢基因或通路中拙见所及，穷乏在个体及全局网罗层面的系统性究诘。
在最新一期《当然》期刊中，马萨诸塞大学医学院Marian Walhout老师团队发表了两篇背靠背论文，建议了代谢网罗转录重编程的赔偿/阻止模子，何况在活体线虫体内奏效瞻望代谢流全网罗散播、揭示了全新的代谢流格式。Walhout老师试验室李旭航博士、张贺飞博士为两篇论文的共同第一作家 (名次不分先后)。
全新技能平台究诘代谢调控
比年来，跟着CRISPR技能的发展，科学家能够对哺乳动物细胞进行基因干扰/敲除，何况这种干扰与单细胞RNA测序相采集，用于检测突变对基因抒发的影响。但这种步骤现时有两个局限性：（1）单细胞测序的基因检测智慧度较低且价钱不菲；（2）难以在动物体内大范围应用。
与现存技能相互补，Walhout老师团队在最新究诘中拓荒了一种名为Worm Perturb-Seq（简称WPS）的新一代功能基因组学步骤，收场了动物模子（秀丽隐杆线虫）中的大范围并行基因敲低与bulk RNA测序野外 露出，能够高智慧度地检测基因干扰对转录组的影响。先容WPS技能的相应著述正在同业评审的临了阶段，并已公布在了BioRxiv平台（附带详备Protocol）1。
李旭航博士和张贺飞博士向学术经纬团队先容，WPS技能在为现存技能的缺点提供互补的同期，也发展了本身独到的立异：“最初，它收场了以bulk RNA-seq手脚读出，提供了极高的数据质料，如基因检测智慧度。同期，这一技能收场了低资本的、全动物体内的扰动和测序，比成例步骤低廉一个数目级以上。此外，WPS也立异了大范围bulk RNA-seq数据分析的算法平台——EmpirDE算法。”
WPS技能为系统性究诘代谢调控提供了逸想的技能平台，能够进行系统性的RNA干扰，逐个阻止线虫代谢网罗中约900个基因的抒发（粉饰了95%的代谢反馈）；同期在全动物水平进行RNA测序，从而系统性分析RNA干扰后的基因抒发变化。
赔偿/阻止模子：从全局颐养代谢稳态调控
整合这些数据后，究诘团队在第一篇论文中构建了一个代谢基因调控网罗（mGRN）。在该网罗中，385处扰动通过跳跃11万个相互作用，与9414个相反抒发基因陆续。mGRN网罗呈现高度模块化，22个扰动簇与44个基因抒发法子贯穿，揭示了代谢通路间的协同调控。
▲基因组圭臬全动物的线虫代谢基因调控网罗。其中图a为代谢转录重编程的格式。（图片起原：原始论文[1]）
接下来，究诘团队期骗WPS数据整合代谢网罗模子和通量均衡分析，进一步建议了代谢转录重编程的赔偿/阻止（Compensation/Repression ， CR）模子。
凭据CR模子，现代谢网罗受到扰动时，生物体通过转录调控同期收场赔偿和阻止：一方面是激活具有换取中枢代谢功能的基因，从而弥补扰动带来的功能吃亏；同期，与扰动功能无关的其他代谢功能基因则是受到阻止，以减少能量蹧跶，保管代谢稳态。
CR模子解释了代谢基因中的大多数转录反馈，揭示了能量代谢、脂质合成、卵白质合成、核酸合成、胞外基质合成这5项中枢代谢功能的赔偿和阻止机制。以脂质合成为例，敲低脂质合成关联基因会激活其他脂质合成基因，以保管脂质合成的全体功能；同期，脂质合成扰动还阻止了能量代谢关联基因，将资源从新分拨到脂质合成中。
在究诘的临了，作家在东谈主类细胞试验中初步考证，这个源自线虫的CR模子也可解释东谈主类细胞的转录代谢重编程。由此，该究诘为从系统层面颐养代谢荒谬调理提供了全新的框架，大幅彭胀了此前基于单细胞生物的不雅察效果。究诘论文指出，改日的究诘筹画将WPS与更径直的组织水瓜分析相采集，以进一步究诘不同组织和单个细胞中的代谢。
究诘团队指出，赔偿/阻止模子的发现解答了困扰边界近十年的疑问：若何颐养组学数据中时时不雅测到的识龟成鳖的转录重编程变化？“由于这些变化往往与被扰动的基因并不径直关联，因此一种不雅点合计大部分转录重编程皆穷乏实质功能。咱们通过系统性数据和比对分析，终于找到了这一问题的初步谜底——这些变化并非毫无真义，而是需要在全局网罗上颐养它们与扰动的径直干系，即对中枢代谢功能赔偿和阻止。是以，这一模子为从系统层面上颐养代谢稳态调控提供了全新的表面基础，简略改日能够更好地匡助咱们颐养代谢疾病发生和搅扰。” 李旭航博士和张贺飞博士先容谈。
代谢流新格式：从新颐养代谢可塑性
偷拍
在第一项究诘缔造了代谢基因调控网罗，何况期骗该网罗建议了代谢转录重编程的赔偿/阻止模子之后，究诘团队在同期发表的另一篇论文中，将转录组数据的分子表型整合至代谢网罗模子中，系统性地准确瞻望了平方线虫体内的代谢流散播，何况找到了多个不同于传统阐明的代谢流格式。
代谢流是生物体代谢气象的中枢狡计之一，此前东谈主们难以在多细胞生物中测定统统代谢网罗的通量。当今，跟着线虫代谢网罗模子和WPS技能的出现，代谢流的究诘出现了机会。
▲线虫系统层面的代谢流特征（图片起原：原始论文[2]）
在最新究诘中，究诘团队展示了一种从线虫的转录表型中测度统统动物代谢流的政策。究诘团队使用包含了大致900个代谢基因的大范围WPS数据集，标明代谢基因扰动转录组的分子表型不错与代谢网罗模子整合，从而半定量地测度出线虫的代谢流散播。
从测度效果中，究诘团队进一步发现了一系列不同于以往阐明的代谢流特征，包括：以戊糖磷酸路线的轮回通量为主的中心碳代谢、穷乏嘌呤从新合成通量、卵白质和细菌RNA手脚三羧酸轮回的主要碳源。
以戊糖磷酸路线的轮回通量为例，究诘建议线虫通过戊糖磷酸轮回蹧跶细菌RNA中的核糖，而不是传统阐明中的葡萄糖，用于生成NADPH、支撑脂质合成。相同，线虫三羧酸轮回的主要碳源也不是葡萄糖，相背它们以细菌为食，将食品中的卵白质和RNA用作东要碳源。值得一提的是，这些测度皆通过领路同位素示踪试验赢得了阐明。
在线虫中发现的这些非经典代谢流格式，极地面彭胀了咱们对代谢可塑性的阐明。李旭航博士和张贺飞博士以RNA为例解释谈：“RNA是基因抒发关联的生物大分子，在此之前从未被合计过不错手脚代谢的基本‘原材料’（即碳源）。关联词，线虫中的发现更新了咱们的基本阐明，这也对其他系统中的究诘产生了极大的启示：东谈主类等高级生物的食品中也富含无数的RNA， 这些RNA也会是代谢活动碳源的一种吗？”
另一个案例是，戊糖磷酸路线的轮回通量不错产生无数还原力（NADPH），而不久前的究诘发现这一进程也在免疫细胞氧化应激时有着进击功能，这是否意味着雷同的非经典代谢流态也在平方组织和生理进程中泛泛存在？在该究诘的启发下，改日或将有更多出东谈办法象的代谢流格式得以发现。
究诘团队指出，这项究诘中对于线虫代谢流态的一系列发现从新界说了线虫代谢活动的基础表面框架，对改日以线虫为格式动物的生物学究诘具有泛泛而潜入的影响。这些独到的代谢特征为咱们念念考若何更好地期骗线虫模子进行基础和疾病究诘提供了全新视角。更进击的是，究诘缔造了解析全局网罗中代谢流态的新范式，解释了代谢流态具有极强的可塑性。这一发现为通过调理代谢流态来养息疾病有进击表面指导真义。
封面图起原：123RF
参考尊府：
[1] Zhang， H. et al. Worm Perturb-Seq: massively parallel whole-animal RNAi and RNA-seq. bioRxiv (2025). https://doi.org/10.1101/2025.02.02.636107
原始论文：
[1] X.H. Li et al.， Systems-level design principles of metabolic rewiring in an animal. Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08636-5
[2] H.F. Zhang et al.， A systems-level野外 露出， semi-quantitative landscape of metabolic flux in C. elegans. Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08635-6
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